国家高新区“攀高逐新”实现开门红

“CD47这个金矿，前几年全球范围内很多公司都在挖(wā)，但最后(zuìhòu)感觉像是陷入了沼泽。”宜明昂科（01541.HK）董事长(dǒngshìzhǎng)田文志近期表示。 2020年(nián)左右，全球药企对(yàoqǐduì)CD47靶点趋之若鹜，将其视之为下一个PD-1。跨国药企吉利德、辉瑞等(děng)都为之投资巨大，中国至少二十家企业拿到临床批文。但全球药企巨额(jùé)投资之后，纷纷偃旗息鼓，CD47靶点还没有(méiyǒu)诞生一颗药物。全球开发CD47靶点的企业已经寥寥无几，国际上辉瑞和ALX Oncology两家(liǎngjiā)企业，中国宜明昂科与康方生物（09926.HK）两家企业而已。 “现在已经看到了(le)一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示。 “当年这个靶(bǎ)点火得不得了。”田文志评价说。 CD47是一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜(kuàmó)糖蛋白，它通过与巨噬细胞(jùshìxìbāo)表面的Sirpα结合(jiéhé)，释放出“别(bié)吃我”信号，避免被巨噬细胞吞噬，从而帮助肿瘤细胞逃逸。众多药企(yàoqǐ)开发的CD47单抗，作用机制之一，就是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号，通过人体免疫系统清除肿瘤。 田文志表示：“药企投入研发，是根据这个靶点对(duì)肿瘤的作用机制来判断的。当年这么多公司研究(yánjiū)CD47，而且早期临床数据相当不错，才导致吉利德把Forty Seven公司给并购(bìnggòu)了。” 2020年3月，吉利德科学以49亿美元的价格，收购了Forty Seven公司，后者是一家研究针对CD47靶点免疫疗法的初创企业。这也是迄今为止针对CD47靶点，金额最大(zuìdà)，且最失败的一笔交易。吉列德把CD47靶点相关药物研发(yánfā)推进到临床三期，入组了接近(jiējìn)500名患者(huànzhě)，但最终(zuìzhōng)折戟。 吉利德收购完成大约一年(yīnián)之后，辉瑞公司于2021年11月以22.6亿美元价格完成对Trillium Therapeutics公司的(de)收购，获得后者开发的CD47靶点相关(xiāngguān)药物管线。目前，辉瑞官网(guānwǎng)显示其对CD47靶点药物的开发处于临床二期阶段。 中国众多企业同样入局。恒瑞医药、信达(dá)生物、康方(kāngfāng)生物、天境生物等一大批公司曾钟情于CD47。据田文志估计，“这个靶点的药物(yàowù)在国内拿到的临床批件超过20个”。 恒瑞医药资源雄厚，在2018年率先拿到临床批件。恒瑞开发的药物，在动物实验阶段显示(xiǎnshì)出效果，但(dàn)一期临床效果并不理想。 据知情人士向第一(dìyī)财经透露：恒瑞医药对(duì)CD47靶点的产品临床试验，在一期就停止(tíngzhǐ)了，主要原因是总体不及预期。而且根据当时国际上其他公司的同类产品研发进展进行研判分析，也认为(rènwéi)该产品前景不明朗。 信达生物同样很(hěn)早就开启对CD47靶点相关(xiāngguān)药物的研究，并于2018年取得(qǔde)临床批文。据信达生物向第一财经证实，该公司对CD47相关药物的研究，在临床一期的时候就结束了。 2020年9月，天境生物与跨国药企艾伯维达成合作，将CD47靶点药物佐利单抗(dānkàng)的(de)部分权益授权(shòuquán)艾伯维，从而取得1.8亿美元首付款(shǒufùkuǎn)及2000万美元里程碑(lǐchéngbēi)付款。2023年9月，天境生物与艾伯维的合作协议终止，宣告了两家公司在CD47靶点开发药物的失败。 全球医药界已经在CD47靶点花费了近(jìn)千亿(qiānyì)人民币，但还(hái)没有一颗成药出现。目前，国外(guówài)只有辉瑞与ALX Oncology在推进CD47靶点的药物研发，而国内则只有宜明昂科与康方生物不愿意放弃。 田文志对第一财经表示，宜明昂科现在(xiànzài)正在推进(tuījìn)两项三期临床：IMM01与(yǔ)替雷利珠单抗联用治疗(zhìliáo)PD(L)-1单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01联合阿扎胞苷治疗慢性粒-单核细胞白血病。 康方生物的CD47靶向药物为单抗莱法利，正在同步开展针对血液(xuèyè)瘤和实体瘤的多项临床试验。据康方生物方面向第一财经(cáijīng)反馈，其中(qízhōng)一项血液瘤临床研究是(shì)在美国开展的针对骨髓增生异常综合征的二期临床研究，其中一项实体瘤的临床研究是 CD47单抗联合 PD-1/VEGF双抗药物依沃西，对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期(sānqī)临床试验，“该(gāi)临床也(yě)是全球(quánqiú)首个启动的CD47实体瘤疗法的三期临床研究”。 “从吉利德CD47靶点研发来看，目前研发药物在血液瘤研究(yánjiū)的(de)失败，在药效和安全性方面都有原因，主要是血液毒性问题影响。”康方生物方面表示(biǎoshì)。 CD47不仅在肿瘤细胞表面(biǎomiàn)表达，同时还在人体红细胞高度表达。 “抗体和(hé)靶点的亲和力太高，它进入人体以后(yǐhòu)会和外周血的红细胞、白细胞率先结合，相当于抗体分子被正常细胞所包裹，产生‘抗原(kàngyuán)沉默’现象，没有有效的血药(xuèyào)分子进入肿瘤组织发挥效果，必然需要提高剂量来应用，这就是为什么CD47抗体药临床剂量都非常高。”田文志说(shuō)。 大量CD47抗体与红细胞(hóngxìbāo)结合，会通过两种途径(tújìng)引起红细胞破坏：一是通过抗体与不同红细胞结合而造成红细胞凝集，进而引起红细胞裂解；二是引起NK/Mf细胞攻击红细胞，最终导致贫血、溶血等严重不良反应。CD47单抗新药开发的主要难题就是在保持(bǎochí)药物活性的基础上解决贫血、溶血等血液毒性(dúxìng)问题(wèntí)。 “CD47抗体的(de)剂量低了(le)，就会被‘抗原沉默’掉了；剂量高了，毒性大得受不了。”田文志说，这个矛盾解决不了，就导致这类抗体药物出现临床基本失败。“这个金矿，前几年全球(quánqiú)范围(fànwéi)内很多公司都在挖，但最后感觉像是陷入了沼泽。” 宜明昂科(ángkē)开发的(de)相关药物因为不是抗体，靶点亲和(hé)力相对适中，和外周血的红细胞、白细胞不怎么结合，更多和高表达CD47的癌细胞结合，这使其得以(déyǐ)解决临床用药(yòngyào)剂量的问题。据田文志透露，宜明昂科的相关药物临床用药剂量为每公斤体重2毫克，相当于抗体类药物剂量的十到十五分之一。 “部分CD47靶点药物的(de)失败，并不能证明CD47靶点临床潜力的消失，而CD47抗体药物的成药性主要由具体企业所研发(yánfā)的产品所决定。在行业疑虑是否应该继续(jìxù)开发CD47靶点时，康方生物(shēngwù)坚持我们的判断。”康方生物方面透露。 康方生物走(zǒu)的是优化药物(yàowù)结构的路线。结构设计上，康方生物莱法利(láifǎlì)单抗/CD47复合物的夹角较小，使得莱法利单抗仅能结合一个红细胞上的CD47，因此不会诱导红细胞凝集。这在一定程度上降低了(le)靶点相关毒性以提高成药性。 “现在已经看到了一点点曙光，我们认为这个金矿应该离我们越来越近了。”田文志说。2026年(nián)的(de)年中，将是检验宜明昂科的关键(guānjiàn)时间点，也将决定(juédìng)这家公司的命运。“最快明年6月份会有三期临床的中期(zhōngqī)数据分析，如果中期数据分析达到目标，我们就会率先提交有条件上市申请。” “现在应该没有哪家优秀的创新药企业不考虑海外市场。中国本土市场的支付能力，跟海外相比的确有差距。”弘晖基金高级执行董事周鑫对第一财经表示(biǎoshì)。弘晖是(shì)一家综合性(zōnghéxìng)的医疗基金，既投资创新药，也投资医疗器械、CRO等领域(lǐngyù)。 但(dàn)跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸。 宜明昂科(ángkē)与海外药企、投资机构(jīgòu)等都有(yǒu)接触，田文志愿意将相关管线的部分权益授予跨国药企。但在接洽过程中，他同时意识到，这些跨国药企已经被吉利(jílì)德对Forty Seven公司的收购案“搞怕了”，他们要等到临床三期的数据出来之后，才肯投入真金白银。 “如果在一定时间之内达(dá)不成合作，我们觉得NewCo也是不错的模式，但需要充分体现产品价值。”他透露(tòulù)。 田文志(tiánwénzhì)很庆幸当初没有孤注一掷。 “宜明昂科(ángkē)在2015年成立，当时全力以赴地攻克CD47靶点。但(dàn)后来考虑到风险，我就设计了PD-L1/VEGF双抗。当时VEGF单抗、PD-L1单抗都(dōu)已经获批上市，这两个药的联用也获批上市了。”田文志说(shuō)，这种情况下，宜明昂科再(zài)做一个双抗，能不能打败两药联用，当时都不知道。“但最起码我有一个产品能够确保临床开发成功，当时是这么(zhème)一个理念。” PD-L1/VEGF双抗这个(zhègè)“备胎(bèitāi)”，帮助宜明昂科免于财务困境。 宜明昂科的(de)(de)PD-L1/VEGF目前布局二期临床试验，且在筹划商业化生产(shēngchǎn)。2024年8月，宜明昂科将这款产品的中国之外的权益转让给了(le)Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已经收到(dào)首付款及里程碑付款共计2000万美元，“今年预期到年底还会有2000万到2500万美元的收入。” 田文志(tiánwénzhì)认为，这笔CD47之外的研发投入，对公司、投资人都(dōu)是好事情，如果只有一个CD47项目(xiàngmù)，宜明昂科可能难以成功登陆资本市场。 CD47靶点当年有多火，近年就有多冷(lěng)。但康方生物(shēngwù)、宜明昂科对这个靶点还寄予厚望。 “当年都想找到下一个PD-1，都认为CD47这个靶点是(shì)下一个PD-1。”田文志表示(biǎoshì)。 2020年左右(zuǒyòu)的时候，全球(quánqiú)大药企都在为默沙东的K药而目眩神迷。K药是默沙东开发的PD-1抑制剂，它于2014年在美国获批用于治疗晚期恶性(èxìng)黑色素瘤。此后它的适应证不断扩大，销售额也节节攀升，2019年销售额(niánxiāoshòué)(niánxiāoshòué)超过(chāoguò)110亿美元，2024年销售额更是高达249亿美元。百时美施贵宝开发的PD-1抑制剂O药，2019年的全球销售额也达到72亿美元。 那些错过PD-1的药企们、风险资本，把(bǎ)资金(zījīn)和热情投注在CD47靶点。 “不是所有的(de)资本都愿意兢兢业业地一个靶点(bǎdiǎn)一个靶点去看，去看数据读论文，然后在茫茫的靶点大海中选出几个最好的。热门靶点，投资人容易找到(zhǎodào)，而且容易在投委会上获得通过，一说老板都知道(zhīdào)。这是比较容易的一条路，所以很多资本会走这条路。”周鑫对第一财经表示。不理性的风险资本追逐(zhuīzhú)热点，也助长(zhùzhǎng)了生物制药企业扎堆热门靶点，泡沫膨大以及最终破灭。 众多国内药企对CD47靶点的开发失败，适逢资本市场的降温，令不少企业面临资金的困境(kùnjìng)。好在，现在(xiànzài)资本市场已有好转迹象。 “我们能够感受到投资的热度在上升。创新药的确冷过(lěngguò)一段时期。关注创新药的一些投资基金，安静了一段时间(yīduànshíjiān)，现在也开始活跃(huóyuè)起来了。”周鑫认为，中国药企的创新能力一直在提升，这是毋庸置疑的。 (本文来自第一财经(cáijīng))